Zooey Claire Deschanel 1980. január 17.-én született Los Angeles-ben. Édesapja a neves Hollywood-i operatõr, Caleb Deschanel, édesanyja pedig Mary Jo Deschanel, aki szintén színésznõ mint ahogyan nővére Emily is. Így nem csoda, hogy a testvérek az előadói pályát választják.

Elsõ tv-s szereplése 1988-ban volt a Veronica's Closet című sorozat egyik részében, amelyben Elena-t alakította. A következõ évben játszott elsõ filmjében a Mumford / Dilidoki című vígjátékban, ahol Loren Dean egy pszichológust, Zooey pedig egy zavaros fiatal nõt játszott. 2000-ben Almost Famous / Majdnem híres és a Manic / Őrült című filmben is szerepet kapott. 2002-ben Jennifer Aniston és Jake Gyllenhaal mellett alakított a The Good Girl / Jóravaló feleség című filmben. Még ebben az évben Stephan Gaghan által írt és rendezett Abandon / Elhagyatva thrillerben is helyet kapott. 2003-ban többek között egy romantikus All the Real Girls című filmben játszotta Noel szerepét majd az Elf / Mi a manó című filmben tűnt fel Will Ferrell oldalán. Ez volt elsõ filmje amelyben énekelt méghozzá egy duettet Will Ferrell-el és Leon Redbone-al. A szám címe: Baby, It's Cold Outside volt. Ezután a Winter Passing / Téli varászlat című filmben is énekelt és érdekessége hogy az édesanyja is szerepelt ebben a filmben. 2005-ben Trillian karakterét alakította a kultuszfilmmé vált The Hitchhiker's Guide to the Galaxy / Galaxis Útikalauz Stopposoknak című sci-fiben, melyben olyan sztárokkal játszott együtt mint Martin Freeman, Warwick Davis és Stephen Fry. 2006-ban Sarah Jessica Parker mellett a Failure to Launch / Anyám nyakánban játszott. 2006-2007-ben 4 részen át egy televíziós sorozatban a Weeds / Nancy ül a fűben-ben szerepelt. 2007-ben játszott a Bridge to Terabithia / Híd Terabithia földjére című filmben és a Surf's Up / Vigyázz, kész, szörf! című animációs filmben Lani Aliikai hangja volt. 2008-ban Mark Wahlberg oldalán játszott a The Happening / Az esemény című filmben és Jim Carrey-vel volt látható a Yes Man / Igenember című romantikus vígjátékban. 2009-ben az (500) Days of Summer / 500 nap nyárban játszotta Summer szerepét Joseph Gordon-Levitt mellett, akivel a forgatás befejeztével is jó barátságot ápol. Szintén ebben az évben vendégszerepelt nővére sorozatában a Bones / Dr. Csontban, ahol Margaret Whitesell karakterét alakította. 2010-ben egy sorozatban a Drunk History-ban vendégszerepelt. 2011-ben Natalie-t alakította az Our Idiot Brother című filmben. Szintén ebben az évben a Your Highness / Király! című filmben alakította Belladonnát James Franco és Natalie Portman oldalán. 2011-ben megkapta Jess Day főszerepét a FOX Csatorna új sorozatában a  New Girl / Új csaj-ban, mely 2016 januárjában az 5 évaddal startol el. 2013-ban ismét a The Simpsons / A Simpson család és az American Dad / Amerikai fater című animációs sorozatokban szinkronizált. 2014-ben Tommy Hilfiger-rel közösen dobtak piacra egy új kollekciót melynek nem csak tervezője, hanem reklámarca is lett. 2016-ban a hangját kölcsönzi a Trolls /Trollok című mesében Bridget-nek, olyan sztárok mellett mint Anna Kendrick, Justin Timberlake és Gwen Stefani.